Nach dem letzten Bravourstück wartet auf Malcolm und seinen Partner John (PAUL GIAMATTI) ein Auftrag, der sie in eine idyllische Südstaaten-Kleinstadt führt. Dort sollen die FBI-Agenten vorsorglich Stellung beziehen, um Sherry (NIA LONG), die Ex-Freundin des Bankräubers und Mörders Lester (TERRENCE HOWARD), abzupassen. Die ist nach dem Ausbruch ihres Ex-Lovers geflüchtet und dient jetzt nicht nur als idealer Köder, sondern ist womöglich auch der Schlüssel zu dem Geld, das bei Lesters letztem Coup verschwand. Das FBI vermutet, dass Shelly sich zu ihrer Großmutter Big Mama (ELLA MITCHELL) flüchten wird, die ihre Enkelin seit Jahren nicht gesehen hat. Also gehen die beiden Agenten gegenüber von Big Mama's Haus in Beobachtungsposition.

Als Big Mama am nächsten Tag wider Erwarten abreist und Sherrys Anruf nicht beantwortet wird, scheint die Aktion allerdings zu platzen. Bevor Sherry ihren geplanten Besuch überdenken kann, rettet jedoch Malcolm die Situation, indem er sich als Sherrys Großmama ausgibt und die Enkelin in "ihrem" Haus willkommen heißt. Fassungslos beobachtet John seinen offenkundig durchgedrehten Partner, der sich zu seinem größten Coup berufen fühlt. Mit blonder Perücke, Latexmaske, Busenersatz und jeder Menge Gewebeattrappen wird er zu Big Mama's Kopie, die sich vom Original kaum noch unterscheidet.

Der erste Härtetest folgt mit Sherrys Ankunft. Die wundert sich zwar ein wenig als Big Mama ihren Hintern lobt und sich in der Küche als wahre Katastrophe erweist, hegt aber sonst keinerlei Verdacht. Doch auf Malcom warten noch eine Menge weiterer Herausforderungen. So rekrutieren zwei Mädchen die rüstige Dame für eine Entbindung. Nur zu dumm, dass sich die werdende Mutter so gar nicht mit Zange, Saugnapf und Topflappen als Geburtshelfer anfreunden will ...

Noch immer glauben die Agenten, dass die unschuldig wirkende Sherry das Versteck des Geldes kennt, vielleicht sogar vor Jahren mit Lester gemeinsame Sache machte. Ins Vertrauen zieht Sherry niemanden. Weder Big Mama noch den netten Handwerker, der sich plötzlich für sie und ihren Sohn Trent zu interessieren beginnt. Der sympathische Mann ist niemand anderes als Malcolm, der es genießt, sich der schönen Frau einmal ohne Ballast und Blümchenkleid zu nähern. Bei einem gemeinsamen Ausflug erweist er sich als rücksichtsvoller Familienmensch, der mit Charme und Humor die Zuneigung des scheuen Trent und seiner Mutter gewinnt.

An Turbulenzen fehlt es in Malcolms Leben aber weiterhin nicht, dennoch scheint er jeder Herausforderung gewachsen. Jedenfalls solange, bis Sherry ihm zu nahe kommt. Dann fällt Big Mama stets aus der Rolle. Partner John ist aufgebracht, da Malcolm nur noch Augen für die junge Nachbarin hat, obwohl der gefährliche Lester noch immer auf der Flucht ist. Doch bald überschlagen sich die Ereignisse. In einer Holzkiste findet Big Mama das verschwundene Geld, in ihrem Bett einen nackten Verehrer und in Trents Zimmer den bewaffneten Mörder. Und schließlich fährt Big Mama, das Original, vor dem Haus vor, wo nun das totale Chaos wütet ...