Es ist Alexanders erster Moment von wahrer Größe. Es ist der Moment, in dem Philipps Augen glänzen und es den Anschein hat, als hätte er einen Sohn gewonnen und Olympias ihn verloren. Acht Jahre später hat sich Philipp mit Eurydike eine zweite, jüngere Frau genommen, die von ihm ein Kind erwartet. Olympias, die sich vor ihrer Ehe in den Schlangenkult des Dionysios geflüchtet hat, sieht ihre Pläne für sich und Alexander (COLIN FARRELL) durch einen weiteren Erben gefährdet.

Als Philipp seine Hochzeit und seine Bestätigung zum griechischen Bundesfeldherr beim geplanten Kriegszug gegen die Perser feiert, kommt es zum Eklat. Vom Onkel der Braut beleidigt, verteidigt Alexander den Ruf seiner Mutter, liefert sich mit seinem Vater ein wütendes Streitgespräch und bietet ihm trotzig die Stirn. Kurze Zeit später wird Philipp von Pausanias, dem Anführer seiner Leibgarde, ermordet. Mögliche Hintermänner, die vielleicht aus persisch-griechischen Kreisen oder aus dem Umfeld von Olympias kommen, bleiben im Dunkeln.

Alexanders Stern beginnt zu leuchten. Jetzt ist er König von Makedonien, Herr über Griechenland und entschlossen, die Pläne seines Vaters umzusetzen: Rache zu nehmen an den Persern und Kleinasien von ihnen zu befreien. Mit etwa 40.000 Mann zieht er hinaus in die Welt. Nach der Befreiung Kleinasiens und dem Einzug in Ägypten, wo er in der Oase Siwah als göttlicher Sohn des Zeus-Ammon empfangen wird, stellt sich Alexander in der Ebene von Gaugamela dem gewaltigen, übermächtig erscheinenden Heer des persischen Großkönigs Dareios III.

Aufgrund seiner klugen Kriegsstrategie besiegt Alexander die Perser. Dareios flieht, doch weil Parmenion, der schon seinem Vater ergebene General, Unterstützung braucht, mußs Alexander ihn entkommen lassen. Mit 25 Jahren hat er sein Ziel erreicht, ist aus dem Schatten des Vaters für immer herausgetreten, ist jetzt König von Asien. Mit Hephaistion (JARED LETO) an seiner Seite, der sein engster Vertrauter ist, zieht Alexander mit seinem Heer in Babylon ein. Fasziniert von der blühenden Metropole und der Kultur Mesopotamiens, erweist Alexander der Familie des Großkönigs seinen Respekt und träumt von der Verschmelzung des Orients mit dem Abendland.

Damit entfernt er sich von den Lehren des Aristoteles, für den die exotischen, der Verschwendung und Maßlosigkeit verfallenen Kulturen minderwertig waren. Obwohl Alexanders Heerführer die Faszination ihres Königs nicht uneingeschränkt teilen, halten sie ihm aber weiter die Treue. Im Sommer des folgenden Jahres finden sie den flüchtenden Dareios tot vor - ermordet von den eigenen Männern. Um seine Macht im alten persischen Großreich zu zementierten, verfolgt Alexander die Mörder, zieht in die entferntesten Provinzen, unterwirft seine Feinde, gründet Städte und setzt eigene Männer als Provinzstatthalter ein.

Als Parmenion, der sich nach dem jahrelangen Exodus nach der Heimat sehnt, den König kritisiert, dass er sich immer mehr vom Weg seines Vaters entfernt, ist das für Alexander nur ein befreiendes Kompliment und seine Antwort, ?Alter Mann, das ist eine Neue Welt?, ein Aufbruch in die Zukunft. Von seiner Vision einer geeinten Welt getrieben und von deren exotischen Zauber fasziniert, heiratet Alexander Roxane (ROSARIO DAWSON), die schöne Tochter eines politisch unbedeutenden sogdischen Burgfürsten, die ihm einen Sohn gebären soll.

Seinen Männer verspricht er Geld und Unterstützung bei der Ausbildung ihrer Kinder, wenn sie es ihm gleichtun und eine Asiatin zur Frau nehmen. In ihren Briefen an Alexander zeigt sich Olympias ebenso wie seine engen Gefährten schockiert und fordert ihren Sohn zur Rückkehr nach Makedonien auf. Sie warnt ihn vor Heuchlern, die dort, aber auch in seiner Nähe einen Umsturz vorbereiten. Vergiftet von Misstrauen, wittert Alexander in seinem Lager eine Verschwörung und lässt erst den vermeintlichen Anführer, seinen Jugendfreund Philotas, und schließlich auch dessen Vater, den loyalen Parmenion, töten.

Nach sechs Jahren Feldzug in Vorderasien wendet sich Alexander dem letzten großen Ziel zu: er will die Grenzen der bewohnten Welt, wie sie Aristoteles definierte, erreichen! Ungeachtet des wachsenden Unmuts in seinem Heer will er Indien unterwerfen und damit so weit kommen wie kein Abendländer vor ihm. Doch die Eroberung des unbekannten, fremdartigen Reichs fordert im Dschungelkampf bei monatelangem Dauerregen große Verluste. Der wachsende Widerstand unter seinen Männern findet schließlich in Kleitos, der ihm einst das Leben rettete, ein Ventil.

Angewidert von Alexanders Umarmung des Orients und verärgert, dass ihn sein Freund und König mit der Ernennung zum Satrapen ans Ende der Welt verbannt hat, lässt er sich betrunken auf einen Streit ein, beschimpft ihn als Despoten und Barbarensohn, bis Alexander im Jähzorn der Auseinandersetzung und dem Leben von Kleitos ein Ende setzt. Nach tagelanger Trauer über seine Entgleisung und den Tod des Freundes versucht er noch einmal, seine Männer zu motivieren, über Indien das Ende der Welt zu erreichen. Doch die Erschöpfung der Truppe fordert ihren Tribut.

Fast kommt es zur Meuterei, aber Alexander behauptet sich und gnadenlos und lässt die Rebellen töten. In der letzten großen Schlacht, der blutigsten seines Lebens, stellt er sich im indischen Dschungel den Truppen und den Kriegselefanten von König Poros. Als er nach vielen siegreichen Jahren nach Babylon zurückkehrt und schon neue Pläne schmiedet, stirbt der Mensch, der ihm seit seiner Kindheit immer am nächsten stand ...