"Hotte", wie ihn Freunde nennen, arbeitete bereits 1948 als 14-jähriger als Statist am Metropol-Theater, ein Jahr später übernahm er seine erste kleinere Bühnenrolle in Emil und die Detektive. Er finanzierte sich mit weiteren kleineren Rollen und als Synchronsprecher, wo er erstmals Kontakt zum Film bekam.

Horst Buchholz verließ 1950 vorzeitig die Schule, nahm Schauspielunterricht und bekam erste Theaterengagements in Berlin. Er arbeitete danach beim Schulfunk, machte anschließend eine Schauspielausbildung und stand von 1950 bis 1955 auf Berliner Theaterbühnen, so am Schlosspark-Theater, am Tribüne-Theater und am Schiller-Theater.

Seine erste Filmrolle erhielt er 1952 als Statist in Die Spur führt nach Berlin. Seine Beginn seiner eigentlichen Filmkarriere stand unter keinem guten Stern: Julien Duviviers Romanze Marianne, meine Jugendliebe (1954) nach Peter de Mendesons Novelle 'Schmerzliches Arkadien' bezeichneten Kritiker eher als arges Kitsch-Produkt.

Ebenso wurde Helmut Käutners gut gemeinte Ost-West-Schnulze Himmel ohne Sterne (1955) nicht gerade positiv aufgenommen. Hierin stellte Horst Buchholz den jungen, schwermütigen russischen Soldaten Mischa dar, der einer DDR-Bürgerin helfen will und versehentlich erschossen wird, trotzdem wurde er für diesen Film 1956 mit dem 'Filmband in Silber' ausgezeichnet.

In dem erfolgreichen Film Die Halbstarken unter der Regie von Georg Tressler spielte er an der Seite von Karin Baal die Hauptrolle, ebenso wie in dessen Film Endstation Liebe, die beide sein Image als Schauspieler lange Zeit auf ungestüme, aufsässigen Jugendliche festlegten - er galt lange Zeit als eine Art deutscher James Dean. Mit der Titelrolle in der Filmkomödie Bekenntnisse des Hochstaplers Felix Krull nach dem gleichnamigen Roman von Thomas Mann unter der Regie von Kurt Hoffmann wurde er international bekannt, für seine Leistung erhielt er den 'Bambi'.

In Josef von Bakys Melodram Robinson soll nicht sterben (1956) stand er neben Romy Schneider vor der Kamera, ebenso in Montpi, wo er den leichtlebigen Liebhaber und Partner der jungen Romy Schneider spielt. Seine vorläufig letzte Rolle in einer deutschen Produktion hatte er 1959 in Das Totenschiff. Er verließ Deutschland, startet seine Hollywoodkarriere und erwarb sich internationale Anerkennung. Erst knapp dreißig Jahre später kehrte Horst Buchholz in seine Heimat zurück.

Horst Buchholz - der Englisch, Französisch, Spanisch, Italienisch und Russisch sprach - drehte schließlich Filme in Hollywood, England, Spanien, Italien und Frankreich, wo er auch seine Frau, die Schauspielerin Myriam Bru kennen lernte und 1958 heiratete, aber eben lange Jahre kaum noch in Deutschland.

1959 erhielt er in den USA sein erstes Theater-Engagement am Broadway in dem Bühnenstück Chérie. Der künstlerische Durchbruch im Ausland gelang Horst Buchholz 1959 mit der psychlogisch differenzierten Rolle eines polnischen Seemanns in dem britischen Film Tiger Bay von Lee Thompson. An der Seite von Yul Brynner, Steve McQueen und Charles Bronson eroberte Horst Buchholz in den Western Die glorreichen Sieben (1960) Hollywood. Mit diesem Western gab er sein Filmdebut in den USA.

Es folgten Rollen in der zunächst durchgefallenen Ost-West-Satire aus dem geteilten Berlin Eins, zwei, drei von Billy Wilder (1961), in Marco Polo und vielen anderen Filmen, und schließlich spielte er sogar in dem Wim Wenders-Film In weiter Ferne so nah an der Seite von Heinz Rühmann, Peter Falk, Hildegard Knef und Bruno Ganz.

In Wenn ich mich fürchte (1983) agierte er unter der Regie des Außenseiters Christian Rieschert in dessen Streifen über Einsamkeit, enttäuschte Hoffnungen und gesellschaftliche Utopien. Auch in dem in Cannes gefeierten und mit einem Oscar ausgezeichneten Film Das Leben ist schön von Roberto Benigni wirkte er mit, er spielte einen KZ-Arzt.

Ab 1973 stand Horst Buchholz erstmals nach seinem Aufenthalt in den USA steht wieder in Deutschland für den Film ... aber Johnny vor der Kamera. In den 70er Jahren fand er mühsam Anschluss an das von ihm zunächst wenig geliebte Fernsehen, Horst Buchholz erhielt dann aber zahlreiche Engagements beim deutschen und US-Fernsehen, unter anderem wirkt er in verschiedenen Folgen der deutschen Krimiserie Derrick mit.

Allerdings hatte er mit seiner 1981 von der Schicksalsdeuterin Madame Tessier übernommenen Astro-Show weniger Glück, nach nur fünf Sendungen gab er die Moderation wieder ab. Später war er auf dem Bildschirm unter anderem in dem Melodram Der kleine Unterschied, der Liebesbeziehung zwischen einem älteren TV-Nachrichtenmoderator zu einer jüngeren Frau, zu sehen. In dem Fernsehspiel Tödliches Erbe war er Partner von Hildegard Knef und Ulrich Wildgruber, dies war noch einmal eine wunderbare Rolle in brillantem Umfeld.

Viel später räumte Buchholz in Interviews ein, dass es falsch war, dem deutschen Film "so häufig Absagen zu erteilen" und dass er sich beim internationalen Film selbst überschätzt habe. Viele haben es sich erträumt, und Horst Buchholz machte es wahr.

"Karriere kam klotzig über mich", sagte er einmal in einem Interview. Horst Buchholz gehört trotzdem zu den wenigen deutschen Stars, die eine internationale Karriere geschafft haben.

Horst Buchholz kehrte immer wieder zum geliebten Theater zurück. Ende der 70er Jahre übernahm er am 'Berliner Theater des Westens' die Rolle des Conferenciers in dem Musical Cabaret und spielte 1984 im 'Renaissance-Theater' in Die zwölf Geschworenen. Berlin lässt Horst Buchholz auch so leicht nicht los, auch wenn er meist im Ausland lebt.

Man sah ihn immer mal wieder an der Spree, manchmal auch als "einfacher" Theaterzuschauer im Parkett. "Es blieb der Bauch, aus dem ich komme", sagte er einmal über seine Vaterstadt.

Horst Buchholz starb im Jahr 2003 in seiner Heimatstadt Berlin. Aus seiner Ehe mit Myriam Bru sind zwei Kinder hervorgegangen, eine Tochter und der Sohn Christoph Buchholz, der ebenfalls Schauspieler geworden ist.